Ein möglicher neuer Ansatz für die Antibiotika-Entwicklung gegen Tuberkulose?
Im Dezember 2017 stellten Wissenschaftler der Technischen Universität München einen neuen Ansatz vor, der für die Entwicklung von Medikamenten gegen die Tuberkulose nützlich sein könnte [1].
Als erregerspezifisches Problem bei der Behandlung von Mykobakterien wird die eingeschränkte Durchlässigkeit der Zellwand für verschiedene Antibiotika genannt. Diese zeichnet sich durch eine hohe Anzahl von Mykolsäuren aus. Dies sind langkettige Fettsäuren, die für die Säurefestigkeit des Erregers verantwortlich sind. Dieser spezielle Teil der Zellwand wurde nun zum Angriffspunkt der Münchner Forscher. Sie fanden heraus, dass sogenannte ß-Lactone die Mykolsäuresynthese hemmen, indem sie als falsches Substrat zu einem Abbruch des Syntheseweges führten. Das ß-Lacton EZ120 zeigte sich dabei als das erfolgversprechendste Protein, mit dem die weiteren Experimente durchgeführt wurden. Dabei zeigte sich eine konzentrationsabhängige Reduktion der Mykolsäuresynthese, die allerdings geringer ausgeprägt war als die von INH.
Vorangegangene Studien zeigten, dass die Empfindlichkeit der Mykobakterien gegenüber anderen Antibiotika durch die Hemmung der Mykolsäuresynthese erhöht werden kann, weswegen die neue Substanz mit Rifampicin, INH und Vancomycin zusammen getestet wurde. Dabei fand sich ein synergistischer Effekt, durch den die minimale Hemmkonzentration von Vancomycin (MIC) um das Vierfache reduziert werden konnte. Für die beiden Hauptantibiotika in der Behandlung der Tuberkulose Rifampicin und Isoniazid konnte dieser Effekt allerdings nicht nachgewiesen werden.
Die Autoren schlussfolgerten daraus, dass der synergistische Effekt durch die geschwächte Membranintegrität hervorgerufen wird und dadurch die Wirkung von Inhibitoren der Zellwandsynthese (wie beispielsweise ß-Lactam-Antibiotika) verstärkt werde. Dies biete daher einen neuen Ansatzpunkt für die medikamentöse Therapie der resistenten Tuberkulose.
Der Artikel ist frei abrufbar unter: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ange.201709365/abstract
1. J. Lehmann, T.-Y. Cheng, A. Aggarwal, A. S. Park, E. Zeiler, R. M. Raju, T. Akopian, O. Kandror, J. C. Sacchettini, D. B. Moody, E. J. Rubin, S. A. Sieber, Angew. Chem. 2018, 130, 354.
